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Análisis de la situación de pacientes con cáncer de vejiga no músculo infiltrante ante la escasez de acceso a la inmunoterapia con BGC. Informe de la Asociación Española de Urología
Fecha: 25 de Julio 2017

ANÁLISIS DE LA SITUACIÓN DE PACIENTES CON CÁNCER DE VEJIGA NO MÚSCULO INFILTRANTE ANTE LA ESCASEZ DE ACCESO A LA INMUNOTERAPIA CON BCG

INFORME DE LA ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE UROLOGÍA

INTRODUCCIÓN

En nuestro país se diagnostican al año alrededor de 20.000 casos de cáncer vesical 1 El 76% de los pacientes son carcinomas no músculo-infiltrantes (CAVNMI) susceptibles de tratamiento adyuvante quimio o inmunoprofiláctico con BCG. En este momento, estamos ante una situación de desabastecimiento mundial por problemas en la producción. El Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, a través de la Agencia Española del Medicamento ha emitido un informe según el cual está haciendo las gestiones necesarias para localizarla como medicamento extranjero y proceder a su importación 2. Nuestra Asociación ya elaboró un documento de recomendaciones, pero creemos que esta situación nos obliga a realizar un análisis de previsiones y actualizar las recomendaciones 3

Con los datos del Registro Nacional de Cáncer de Vejiga 2010 realizado por nuestra Asociación, la incidencia es de 24,4 casos nuevos por 100.000 habitantes y año y de 17,8 casos recidivados por 100.000 habitantes y año.

Consideramos, que hay que limitar el uso de BCG a los pacientes con tumores G3 y CIS aislado o asociado a cualquier grado; por tanto, el análisis de previsiones va dirigido exclusivamente a ellos.

  • Proporción de nuevos pacientes diagnosticados con tumores G3: 43,7%
  • Proporción de pacientes recurrentes con tumores G3: 27,7%

Población española (http://www.ine.es/jaxi/tabla.do) a enero 2013

  • Total. 46.766.403
  • Varones. 23.055.722
  • Mujeres. 23.710.682

Según estos datos, extrapolados al total del país y basados en la población global, las previsiones son:

  • BCG para casos nuevos. 11.411 casos de cáncer vesical. 4.987 con tumores G3
  • BCG para casos recurrentes. 8.324 casos con tumores. 2.306 con tumores G3.
  • Total casos G3/año con necesidad de BCG. 7.293 pacientes

Si admitimos un tratamiento mínimo de una inducción de 6 instilaciones semanales (no consideramos el mantenimiento), serían necesarias para cubrir las necesidades anuales un total de 43.758 dosis anuales.

La Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios, AEMPS, tiene autorizada en España la comercialización de BCG para instilaciones vesicales a tres laboratorios, Inibsa (INMUCYST), Gebro-Pharma (VEJICUR) y Merck (ONCO-TICE). Los tres y por distintos motivos han dejado de suministrar el medicamento de forma temporal, pero sin poder predecir las fechas concretas en las que se podrá restablecer el suministro normal. Es un problema a nivel mundial y por tanto la importación desde otros países se hace con dificultad. En el momento actual han conseguido una partida de la cepa Tokyo, que es insuficiente para las necesidades totales de BCG pero al menos nos garantiza una disponibilidad reducida de ella. Las cepas de BCG no son todas iguales, pero esta, al igual que el resto de las autorizadas, está respaldada por estudios publicados4,5. En algunos casos, la cepa con la que se inicia la inducción, puede no ser la misma cepa con la que se acaba. Se va a procurar minimizar el número de casos en los que esto suceda.

Por todo ello, el grupo de trabajo sobre la BCG de la Asociación Española de Urología se ha vuelto a reunir ante esta nueva situación para elaborar unas recomendaciones, que intenten paliar el problema que esta falta de disponibilidad puede suponer para nuestros pacientes.

En primer lugar se han descrito unas recomendaciones básicas que aunque son bien conocidas, conviene recordar.

RECOMENDACIONES BÁSICAS

CALIDAD DE LA RTU

En las circunstancias actuales se debe extremar la calidad de la RTU, sabiendo que es el primero y más importante de los tratamientos. La Re-RTU en pacientes de alto riesgo o en aquellos en los que no existe capa muscular en la primera intervención, son actuaciones que por sí solo mejoran el pronóstico de los pacientes.

El uso de cistoscopio y RTU con banda estrecha, del Spies, o Hexvix si se dispone de ellas, deben ser empleadas para mejorar la calidad de la RTU. También se recomienda realizar la RTU con dos Urólogos o ser supervisados los de menos experiencia al menos, en las más complejas.

INSTILACIÓN POSTOPERATORIA INMEDIATA DE MMC

La instilación inmediata postoperatoria con MMC se debe realizar siempre que no existan contraindicaciones para ello como puede ser la perforación vesical o una hematuria importante postoperatoria.

NUEVAS TECNOLOGÍAS

La combinación de quimioterapia intravesical con hipertermia, que consigue temperaturas intravesicales entre 41º C y 44º C a través de un catéter uretral, que a su vez es enfriado para no dañar la uretra, provoca una mayor penetración tisular del quimioterápico, además de ser el calor por sí mismo citotóxico al dañar el DNA e incrementar la apoptosis

EMDA, electromotive drug administration, es un sistema que utiliza corriente eléctrica para potenciar la penetración tisular de los agentes quimioterápicos en la mucosa vesical, basándose en el principio de la iontoforesis.

CALIDAD DE LA INSTILACIÓN DE MMC

Es recomendable no ingerir líquidos en las 8 h. previas a la instilación, alcalinizar la orina mediante la ingesta de bicarbonato, citrato potásico, etc. y retener el medicamento en vejiga al menos una hora. De esta forma conseguiremos una mayor concentración y eficacia del quimioterápico

REDUCCIÓN DE DOSIS DE BCG

En los pacientes con tumores vesicales de riesgo intermedio la reducción de dosis a 1/3 ha demostrado una eficacia similar que la dosis completa. En tumores de alto riesgo no está demostrado que la reducción a 1/3 de dosis tenga la misma eficacia que la dosis total6.

RECOMENDACIONES SEGÚN PERFILES DE PACIENTES Y SITUACIONES CLÍNICAS

Una vez descritas estas pautas básicas y ante el nuevo escenario en el que nos encontramos, el Grupo de trabajo define las siguientes recomendaciones para los distintos perfiles de pacientes, que pueden verse afectados por esta situación de carencia de BCG.

A.- PACIENTE DE NUEVO DIAGNÓSTICO CON TUMOR VESICAL DE ALTO GRADO, GIII o CIS7

Se remitirá a la Farmacia Hospitalaria un informe clínico del paciente para el que solicitamos la BCG. (ver anexo 1). Desde Farmacia se remite a la AEMPS para su autorización. Una vez aprobada la petición y mientras haya existencias, desde la Agencia se remitirán 6 viales solo para el periodo de inducción. No se aconseja la reducción de dosis.

En caso de no disponer de BCG, por cualquier causa, se recomienda proceder de la siguiente manera:

1.-Pacientes de muy alto riesgo de progresión (> 45% a 5 años, puntuación en las tablas de la EORTC > 13). Tumores Ta-1G3 o Tis

Opciones:

-Cistectomía

-Quimiohipertermia con MMC

-EMDA con MMC

-Instilación convencional de MMC 40 mgr diluidos en 50 ml de suero*

-Gemcitabina 2 grs diluidos en 50 ml de suero**

* 6 instilaciones semanales de MMC y luego una instilación mensual durante 10 meses.

**2 gr en 50 cc de suero salino (2 h), 6 instilaciones semanales y luego una mensual durante 10 meses

2.- Pacientes de alto riesgo de progresión (> 17% a 5 años, puntuación en las tablas de la EORTC 7-13). Tumores Ta-1G1-2 con multifocalidad importante (> 8 tumores) o tumores Ta-1G1-2 con 3 factores asociados (recidivante, ≥ 3 cm, multifocal < 8 tumores)

Opciones

-Quimiohipertermia con MMC

-EMDA con MMC

-Instilación convencional de MMC 40 mgr diluidos en 50 ml de suero*

-Gemcitabina 2 grs diluidos en 50 ml de suero*

* 6 instilaciones semanales de MMC y luego una instilación mensual durante 10 meses.

**2 gr en 50 cc de suero salino (2 h), 6 instilaciones semanales y luego una mensual durante 10 meses

B.- PACIENTES QUE HAN INICIADO INDUCCIÓN SEMANAL CON BCG

Se remitirá a la Farmacia Hospitalaria un informe clínico del paciente para el que solicitamos la BCG, (ver anexo 1) y reflejando el número de envases que se precisan para completar las 6 semanas de inducción. Desde Farmacia se remite a la AEMPS para su autorización. Una vez aprobada la petición y mientras haya existencias, desde la Agencia se remitirán los viales necesarios para completar el periodo de inducción. No se aconseja la reducción de dosis.

En caso de no disponer de BCG, por cualquier causa, se recomienda proceder de la siguiente manera:

  1. Si han completado 4 instilaciones de tratamiento, como hay datos de que la máxima respuesta inmune periférica se produce a partir de la cuarta en la mayoría de los pacientes8, se recomienda interrumpir las instilaciones. A continuación y aunque no hay evidencia científica de que el mantenimiento con quimioterapia después de inducción con BCG, pueda evitar recidivas, queda a juicio de cada facultativo la posibilidad de realizar un tratamiento de mantenimiento mensual preferiblemente con quimiohipertermia o EMDA si se dispone.

  2. Si no se han completado las primeras 4 instilaciones semanales de inducción, se considerara que el paciente no ha podido obtener una respuesta inmune adecuada y por tanto, se procederá a dividir a los pacientes en grupos de riesgo siguiendo las mismas pautas que en el apartado A (pacientes de nuevo diagnostico)

C.-PACIENTES EN REGIMEN DE MANTENIMIENTO.

Opciones:

Se suspenderán las instilaciones con BCG independientemente del momento en que se encuentren. Queda a juicio del urólogo la posibilidad de realizar un tratamiento de mantenimiento mensual preferiblemente con quimiohipertermia o EMDA si se dispone, a pesar de que no existe evidencia científica que avale que el mantenimiento con quimioterapia después de inducción con BCG pueda evitar recidivas tumorales.

D.- PACIENTES DE NUEVO DIAGNÓSTICO, MEDIO RIESGO DE PROGRESIÓN (6% en 5 años, puntuación 2-6 de las tablas de la EORTC) Y MEDIO-ALTO DE RECIDIVA (62% en 5 años, puntuación 5-9 de las tablas de la EORTC). Tumores Ta-1G1-2 con 2 factores asociados (recidivante, ≥ 3 cm, multifocal < 8 tumores)

Opciones:

-No se solicitará BCG

-Quimiohipertermia con MMC

-EMDA con MMC

-Instilación convencional de MMC 40 mgr diluidos en 50 ml de suero*

-Gemcitabina 2 grs diluidos en 50 ml de suero**

* 6 instilaciones semanales de MMC y luego una instilación mensual durante 6 meses (tras instilación posoperatoria o 10 meses si no se hizo dicha instilación).

**2 gr en 50 cc de suero salino (2 h), 6 instilaciones semanales y luego una mensual durante 6 meses (tras instilación posoperatoria o 10 meses si no se hizo dicha instilación

CONCLUSIONES

Estas recomendaciones se han realizado en base a la literatura científica publicada, sabiendo que en la situación en la que nos encontramos, el nivel de evidencia científica no es alto9.

Ello puede suponer que en algún caso estemos sobretratando a pacientes con cistectomía precoz, y en otros infratratándolos por no disponer de tratamientos de mantenimiento. Debemos hacer énfasis en el seguimiento estricto de todos los pacientes para que se puedan beneficiar del mejor tratamiento posible en cada momento, no demorando la cistectomía en los de mayor riesgo de progresión.

La aplicabilidad de estas recomendaciones solo es válida mientras dure la situación generada por la baja o nula disponibilidad de BCG

BIBLIOGRAFÍA

  1. Miñana B, Cózar JM, Palou J, Unda Urzaiz M, Medina-Lopez RA, Subirá Ríos J, de la Rosa-Kehrmann F, Chantada-Abal V, Lozano F, Ribal MJ, Rodríguez Fernández E, Castiñeiras Fernández J, Concepción Masip T, Requena-Tapia MJ, Moreno-Sierra J, Hevia M, Gómez Rodríguez A, Martínez-Ballesteros C, Ramos M, Amón Sesmero JH, Pizá Reus P, Bohorquez Barrientos A, Rioja Sanz C, Gomez-Pascual JA, Hidalgo Zabala E, Parra Escobar JL, Serrano O. Bladder cancer in Spain 2011: population based study. J Urol. 2014 Feb;191(2):323-8. doi: 10.1016/j.juro.2013.08.049. Epub 2013 Aug 28. PubMed PMID: 23994371.

  2. Agencia Española de Medicamentos y Productos sanitarios. Web. Nota informativa Ref. AEMPS, 7/2012. Desabastecimiento de Immucyst BCG inmunoterapéutica. http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/problemasSuministro/2012/NI-AEMPS_07-2012.htm (hipervínculo revisado el 16/09/2014)

  3. Asociación Española de Urología. Web. Desabastecimiento de Immu-cyst BCG inmunoterapéutica. Recomendaciones del grupo de trabajo sobre la BCG y su disponibilidad en España. Junta directiva de la AEU. http://www.aeu.es/contenido.aspx?ID=1742&Type=14 (hipervínculo revisado el 16/09/2014).

  4. Akaza, H., Kabeyama, S., Kakizoe, T., Kojima, H., Koiso, K., Aso, Y., Nijima, T. Ablative and prophilactic effects of BCG Tokyo 172 strain for intravesical treatment in patientswith superficial bladder cáncer and carcinoma in situ of the bladder. Bladder cancerBCG Study Group. Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi, 1992, 83 (2): 183-189

  5. Takashi, M., Katsuno, S., Yuba, H., Ohshima, S., Wakai, K., Ohno, Y. Possible factors affecting response to intravesical bacillus Calmette-Guerin (Tokyo 172 Strain) therapy for carcinoma in situ of the bladder: A multivariate analisys. Int. Urol. Nephrol. 1998, 30 (4): 713-722

  6. Shelley, MD., Jones, G., Cleves, A., Timothy, J. Wilt, TJ., Mason, MD., Kynaston, HG. Intravesical Gemcitabine therapy for non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC): a systematic review. BJU, 2012, 109, 496–505

  7. Gontero, P., Bohle, A., Malmstrom, PU., O’Donnell, MA., Oderda, M., Sylvester, R., Witjes, F. The Role of Bacillus Calmette-Guerin in the Treatment of Non–Muscle-Invasive Bladder Cancer. EUR. UROL.,2010. 57: 410–429

  8. Zlotta, AR, van Vooren, JP, Huygen, K, et al. What is the optimal regimen for BCG intravesical therapy? Are six week instillations necessary? Eur Urol 2000; 37: 470–7.

  9. Fernandez-Gomez, JM., Carballido-Rodriguez, J., Cozar-Olmo, JM., Palou-Redorta, J., Solsona-Narbon, E., Unda-Urzaiz, JM. Tratamiento del tumor vesical no musculo inflitrante frente al problema de disponibilidad de bacilo de Calmette-Guerin. Consenso de un panel de expertos. Actas Urol. Esp. 2013; 37(7): 387-394

ANEXO 1

Informe individualizado para solicitudes de tratamiento

En el informe justificativo que se debe adjuntar en la aplicación MSE debe quedar perfectamente detallado:

  • Nombre, número de historia, edad y membrete del Hospital correspondiente.

  • Patología a tratar

  • Categoría T y G

  • Tamaño, número y si es un tumor primario o recidivado

  • Fase de tratamiento en que se encuentre, inducción o mantenimiento

  • Sí ha iniciado la inducción, número de instilaciones pendientes para completar las 6 instilaciones

  • Número de viales que se solicitan (solo se enviaran un máximo de 6)

  • Fecha del informe

  • Firma del Urólogo prescriptor

 

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